Β.2. Ιδιότητες των “ελασσόνων” φυτοκανναβινοειδών

Για τις φαρμακολογικές ιδιότητες των περισσότερων ελασσόνων κανναβινοειδών οι διαθέσι­μες σήμερα γνώσεις είναι περιορισμένες. Κάποια από αυτά δεν έχουν ούτε όνομα ακόμη, παρά μόνο ένα κωδικό. Οι ιδιότητες των συνηθέστερων από αυτά, που γίνονται γενικότερα δεκτές, όπως ελέχθη παραπάνω, είναι οι εξής:

Β.2.1. Κανναβιγερόλη (Cannabigerol, CBG)

Η CBG, με μοριακό βάρος 316.5, παρ΄ ότι εμφανίζει χημική συγγένεια με τους CB1/2R, στερεί­ται σημαντικής αγωνιστικής ισχύος. Παρά ταύτα, ρυθμίζει τη σηματοδότηση, που διαμεσολα­βείται από τους υποδοχείς CB1/2R και τα ετεροδιμερή των, ακόμη και σε χαμηλές συγκεντρώ­σεις (0.1-1 μΜ), διότι επηρεάζει τις κατάντεις σηματοδοτικές οδούς με άλλους τρόπους. Οι δο­κιμασίες ποσοτικής ανίχνευσης δραστηριότητας cAMP, pERK, και επιστράτευσης β-αρρεστί­νης, έχουν δείξει ότι η CBG είναι μερικός αγωνιστής του CB2R, με αποτελεσματικότητα μικρό­τερη των ενδοκανναβινοειδών, και ασθενής αγωνιστής του CB1R, χωρίς κλινικά σημαντική ψυχοτρόπο δράση [Zagzoog et al., (2020), Caprioglio και συν., (2022)]. Σε κύτταρα που εκφρά­ζουν CB1R ευοδώνει κατά προτίμηση τις βιοχημικές οδούς, που ενεργοποιούνται από το κλάσμα Gi, και επομένως αναστέλλει τη σηματοδότηση, που εξαρτάται από την cAMP. Η δράση σε κύτταρα που εκφράζουν ετεροδιμερή CB1-CB2R ομοιάζει με εκείνη, που παρατηρείται σε κύτταρα που εκφράζουν μόνο τον CB2R. Συνυπολογίζοντας όλα τα in vitro πειραματικά δεδο­μένα δεν μπορεί να υποστηριχθεί βάσιμα εκδήλωση αλλοστερικής δράσης της CBG στον CB1R, αφού δεν θα εξηγούσε τη σηματοδότηση με τη διαμεσολάβηση Gi. Η άλλη δυνατότητα είναι ότι η CBG είναι ένας πολυμορφικός αγωνιστής, που εμφανίζει επιλεκτικό αγωνισμό στους κλασσι­κούς κανναβινοϋποδοχείς (Navarro, Varani και συν., 2018). Στο σχήμα 7α του κεφ. 3 φαίνονται μερικές κατάντεις σηματοδοτικές οδοί, εξαρτώμενες από CB1/2R, και οι οποίες εικάζεται ότι τροποποιούνται υπό την επίδραση CBG.

Σε αντίθεση με όλα τα άλλα κανναβινοειδή, η CBG είναι ισχυρός α2-αδρενεργικός αγω­νιστής σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Στην αυτή ιδιότητα αποδίδουν την ευεργετική της δράση στον αυτισμό και τη διαταραχή διάσπασης της προσοχής (Cascio και συν., 2010).

Η CBG είναι ανταγωνιστής του σεροτονινικού υποδοχέα 5HT1A (Cascio και συν., 2010), όπου ανταγωνίζεται τη δράση της CBD και του CBDa, και γι΄ αυτό χρειάζεται προσοχή σε περι­πτώσεις με ναυτία και εμέτους, αλλά και σε κάποιες ακόμη περιπτώσεις: Για παράδειγμα, ο ανταγωνισμός της CBG προς τον 5HT1A θα μπορούσε θεωρητικά να επιτείνει το άγχος ή/και τις ψυχωσικόμορφες εκδηλώσεις, που ενίοτε προκαλούνται από λήψη υψηλών δόσεων THC, να αντιστρατευθεί την αγωγή με CBD με σκοπό τον έλεγχο της κατανάλωσης αλκοόλ, και να αμβλύνει την αντιψυχωσική δράση της CBD.

Επίσης, είναι αγωνιστής των υποδοχέων TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4 και TRPA1 σε χαμηλές συγκεντρώσεις, και ανταγωνιστής του TRPM8 (De Petrocellis και συν., 2011). Ο αντα­γωνισμός της CBG προς τον TRPM8 εκδηλώνεται στο επίπεδο των 110-160 nM, που είναι εύ­κολα επιτεύξιμο κλινικά, και μάλιστα φαίνεται ότι η CBG είναι ο ισχυρότερος ανταγωνιστής του TRPM8, του υποδοχέα που είναι γνωστός για την παθογενετική του σχέση με πολλά νεο­πλάσματα (Liu Zhaoguo και συν., 2016). Επομένως, για τις περιπτώσεις, στις οποίες έχουμε τέτοιες προκλινικές ενδείξεις, ωριμάζει η ιδέα διεξαγωγής κλινικών μελετών. Τέτοιο παρά­δειγμα είναι ο ευαίσθητος στα ανδρογόνα καρκίνος του προστάτη: Οι ανταγωνιστές του TRPM8 αναστέλλουν τον επαγόμενο από εισροή ασβεστίου κυτταρικό πολλαπλασιασμό και διηθητική συμπεριφορά στα προστατικά νεοπλάσματα με ανδρογονικούς υποδοχείς (AnR). Αυτό ισχύει και στα ανθεκτικά στον φαρμακευτικό ευνουχισμό νεοπλάσματα. Η συμπεριφορά των AnR-αρνητικών καρκινικών κυττάρων δεν επηρεάζεται (Di Donato και συν., 2021). Η CBG φαίνεται να αποτελεί εδώ μια χρήσιμη και εφικτή θεραπευτική πρόταση, αφού οι άλλοι ανα­στολείς, που μελετώνται, είναι πολύ μακριά από την έγκριση για κλινική χρήση.

Έχει νευροπροστατευτικές ιδιότητες (Nachnani, και συν., 2021), ενώ μεγάλη σημασία αποδίδεται τελευταία στην ιδιότητα του διπλού αγωνιστή PPaRα/γ, για την αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών και του καρκίνου (D’Aniello και συν., 2019).

Οι αντιμικροβιακές ιδιότητες της CBG, που μελετήθηκαν επισταμένως από τους Farha και συν., (2020) αποκτούν ιδιαίτερο νόημα στην εποχή όπου δεν παράγονται νέα αντιβιοτικά, και η βακτηριακή πολυανθεκτικότητα έχει καταστεί σοβαρή απειλή για τη δημόσια υγιεία. Ε­πειδή μάλιστα η CBG μπορεί εύκολα και φθηνά να συντεθεί στο εργαστήριο από ολιβετόλη και γερανιόλη, είναι ενδεχόμενο στο μέλλον να αποδειχθεί χρήσιμη, ακόμη και όταν απαιτούνται υψηλές συγκεντρώσεις. Η CBG αναστέλλει ισχυρά τα Gram (+) βακτήρια, καταστέλλει το σχη­ματισμό βιοφίλμ, εξαλείφει τα προσχηματισμένα βιοφίλμ, εξαλείφει αποτελεσματικά τα βα­κτήρια σε νεκροβίωση, ενώ η ανάπτυξη ανθεκτικότητας είναι πολύ δύσκολη (Aqawi και συν., 2021).

Ειδικότερα, η μέση MIC90 της CBG έναντι 96 στελεχών MRSA κλινικής προέλευσης προσ­διορίστηκε στα 4 μg/mL (12 μM), με διάστημα 2 έως 8 μg/mL (6-24 μM) στη μελέτη των Farha και συν., (2020) αλλά το κάτω όριο του διαστήματος βρέθηκε 1 μg/mL στη μελέτη των Appen­dino και συν., (2008) (βλ. παραπάνω). Οι συγκεντρώσεις αυτές είναι επιτεύξιμες στους ιστούς με χορήγηση σχετικώς μεγάλων δόσεων από το στόμα, αλλά δεδομένου ότι η CBG δεν εμφανί­ζει ψυχοδραστικότητα, θα μπορούσε να δοκιμαστεί, ενδεχομένως και σε συνδυασμούς. Για ε­πιφανειακές διαπυήσεις, οι συγκεντρώσεις αυτές είναι οπωσδήποτε εύκολα εφικτές, αφού, για παράδειγμα, η CBG στο έλαιο 15% ευρίσκεται σε συγκέντρωση 477 mM, περίπου 120 χιλιάδες φορές μεγαλύτερη από τη μέση MIC90 που απαιτείται. Για την περίπτωση των ανθεκτικών Gram (-) βακτηρίων τύπου E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, τα οποία δεν είναι ευαίσθητα στην CBG, αφού το εξώτερο κυτταρικό τοίχωμα δεν είναι περατό (πολύ υψηλή MIC, της τάξης των 65 μM), η παρατηρούμενη συνέργεια με πολυμιξίνη Β είναι πολύ ενδιαφέρουσα, για δύ­σκολες περιπτώσεις: Οι Farha και συν., (2020) αναφέρουν παράδειγμα καταστολής ανθεκτι­κού στελέχους E. coli με 3 μM CBG συνδυασμένα με υποδραστική συγκέντρωση πολυμυξίνης-Β (0.062 μg/mL). Η σχέση της CBG με διάφορους υποδοχείς παρουσιάζεται στον πίνακα 17.

Πίνακας 17. Η σχέση της CBG με διάφορους υποδοχείς (Calapai και συν., 2022) Ερανισμός στοιχείων από μελέτες των Cascio και συν., (2010), De Petrocellis και συν., (2011), Ruhaak και συν., (2011), Borrelli και συν., (2014), κ.λπ. Οι συγκεντρώσεις κάτω των 5 μM θεωρούνται εύκολα εφικτές με χορήγηση CBG ό του στό­ματος, αλλά και οι 5-10 μM δεν είναι ανέφικτες.

Στην αντιμετώπιση της ενδοφθάλμιας υπέρτασης/γλαυκώματος, φαίνεται ότι η CBG διεκδικεί μια θέση, διότι οι εναλλακτικές προτάσεις με χρήση κανναβινοειδών, δηλαδή η THC και η CBN, έχουν ανεπιθύμητες ενέργειες, οφθαλμικές (υπεραιμία και ερυθρότητα οφθαλμών) και από το ΚΝΣ. Ως προς την αποτελεσματικότητα στην ενδοφθάλμια πίεση, η CBG πλεονεκτεί της CBN στη χρόνια χορήγηση, σύμφωνα με παλαιότερη μελέτη των Colasanti, Craig, & Allara, (1984). Πρόβλημα αποτελεί η ανυπαρξία σκευασμάτων κατάλληλων για οφθαλμική χρήση.

Οι αντινεοπλασματικές ιδιότητες της CBG δημοσιεύθηκαν σχετικά νωρίς από τους Baek και συν., (1996 & 1998), και συνεχίζουν να μελετώνται (Ligresti και συν., 2006). Εν μέρει, συμ­βαδίζουν με τις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες: Μερικός αγωνιστής CB2R, βανιλλοϋποδοχέων, PPaRγ, ανταγωνιστής TRPM8 [De Petrocellis και συν., (2011), Cascio και συν., (2010), Ruhaak και συν., (2011)]. Επιγραμματικά, η CBG επάγει απόπτωση, παραγωγή ελευθέρων ριζών στα καρκινικά κύτταρα, ανωρρυθμίζει την πρωτεΐνη CHOP1, και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, τουλάχιστον στο παχύ έντερο. Οι δράσεις αυτές φαίνεται να επι­βεβαιώνονται και σε ζωϊκά μοντέλα (Borrelli και συν., 2014). Σε συγχορήγηση με άλλα καννα­βινοειδή, π.χ. CBD, βρέθηκε ότι οι αντινεοπλασματικές δράσεις ενισχύονται στην περίπτωση της λευχαιμίας (Scott και συν., 2017, μελέτη in vitro). Η ανορεξία και καχεξία των ασθενών με νεοπλασίες και AIDS φαίνεται να βελτιώνονται με CBG, όπως και με THC (Brierley και συν., 2017 & 2019). Κατά τους ίδιους συγγραφείς, το πλήρους φάσματος εκχύλισμα CBG πλεονεκτεί της μεμονωμένης ουσίας, παρατήρηση η οποία συμβαδίζει με την κοινή εμπειρία για όλα τα κανναβινοειδή, και για όλες τις ιατρικές χρήσεις. Αξιοσημείωτη είναι και η πρόσφατη αναβάθ­μιση του ρόλου της CBG στην αντιμετώπιση του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος [Scarlett και συν., (2018), Lah και συν., (2021)].

Υπάρχουν προκλινικές ενδείξεις ότι η CBG ασκεί προστατευτική δράση στα κύτταρα που απαρτίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (μικροαγγειακά ενδοθήλια, περικύτταρα και αστροκύτταρα), σε συνθήκες στέρησης οξυγόνου και γλυκόζης. Η CBG, σε συγκέντρωση 3 μM, μείωσε τα επίπεδα της LDH στα κύτταρα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, γεγονός που α­ντανακλά τη μείωση της ανάγκης για αναερόβια γλυκόλυση και μετατροπή πυρουβικού σε γα­λακτικό στα υποξικά κύτταρα, υπό την επίδραση της CBG.

Η CBG μείωσε την έκλυση IL-6 και τα επίπεδα των πρωτεϊνών, που συνοδεύουν βλάβες του DNA. Με χρήση κατάλληλων ανταγωνιστών μελετήθηκε και αποκλείσθηκε η συμμετοχή υποδοχέων CB1, CB2, PPaRγ, PPaRα, 5HT1A και TRPV1 στον μηχανισμό μείωσης της γαλακτι­κής δεϋδρογενάσης (LDH). Προς το παρόν δεν έχει εντοπισθεί μοριακός στόχος της CBG, που να ερμηνεύει αυτή τη δράση (Stone, England, & O’Sullivan, 2021).

Σε ζωϊκή πειραματική διάταξη φλεγμονώδους εντεροπάθειας, που ανέπτυξαν οι Borrelli και συν., (2013), η CBG βρέθηκε να ασκεί προληπτική, αλλά και θεραπευτική, δράση, σε διαφορετικές ενέσιμες δόσεις: 1 και 5 mg/Kg αντίστοιχα. Η θεραπευτική δράση της CBG συνίστατο στην ικανότητά της να αποκαθιστά την ακεραιότητα του εντερικού επιθηλίου, μαζί με ελάττωση της διήθησης από ουδετερόφιλα λευκοκύτταρα. Συνίστατο, επίσης, σε ελάττωση της δυσπλασίας του επιθηλίου, συνοδευόμενης από ελάττωση των φλεγμονωδών κυτταροκι­νών και της έκφρασης iNOS, αλλά όχι και της COX, για την οποίαν απαιτούνται πολύ υψηλές δόσεις (Ruhaak και συν., 2011).

Στη δερματική φλεγμονή, η CBG συμπεριφέρεται ως μεταγραφικός καταστολέας γονι­δίων, που προάγουν τη μεθυλίωση του DNA του γονιδίου της κερατίνης 10. Φαίνεται ικανή να ελέγχει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την κυτταρική διαφοροποίηση, αποτελώντας μια ουσία δυνητικά χρήσιμη για την αντιμετώπιση της ακμής (Pucci και συν., 2013).

Από φαρμακοκινητική άποψη, και παρ΄ ότι δεν έχει πλήρως μελετηθεί στον άνθρωπο, η CBG συμπεριφέρεται παρόμοια με τα άλλα φυτοκανναβινοειδή. Μετά από εφ’ άπαξ χορήγηση από το στόμα, ο χρόνος ημιζωής της είναι 2-6 ώρες. Ανιχνεύεται και στον εγκέφαλο. Η CBG µεταβολίζεται στο ήπαρ με προεξάρχουσα επεξεργασία την αλλυλική υδροξυλίωση από μονο­ξυγενάσες του CYP450, με κυριότερη την CYP2J2. Οι κυριότεροι μεταβολίτες είναι μονοϋδροξυ-ενώσεις. Η CBG απεκκρίνεται ως γλυκουρονίδιο, όπως συμβαίνει και με όλα τα κανναβινοειδή (Calapai και συν., 2022).